В третьем выпуске Diablo мы возвращаемся в мир святилища, чтобы снова встретиться с силами тьмы и титульного демона. Игра начинается через двадцать лет после событий, известных из Diablo II, в которых группа героев одержала победу над злом. Таинственная комета падает на собор в Тристраме, который пробуждает адских хозяев. Миру святилища нуждаются в новых героях: варвар, колдун, монах, шаман и охотник за демонами, вступают в действие. У каждого из них есть своя история истории. Кроме того, Blizzard расширила историю, рассказанную в игре, и сделала ее более важным элементом игры, в том числе путем добавления записей в журнал о путешествиях (например, воспоминания об одном из солдат короля Леорика) и короткие сцены в отдельных действиях, стилизованных в качестве заметок героев. Благодаря этому поклонники вселенной могут узнать много новой информации о вечном конфликте высоких небес с силами сжигания ада. Есть много ссылок на предыдущие издания серии, возглавляемые персонажами Deckard Cain и The Archangel Tyrael, а также новых героев истории, таких как Young Lea.